Ce chapitre constitue une ré-analyse de l'étude rétrospective menée par Dias \textit{et al.}~\cite{dias2014post} portant sur l'injection solution saline hypertonique (SSH) pour le traitement de l'hypertension intracrânienne (HTIC) de patients atteints de traumatisme crânien (TC). L'objectif est d'approfondir les recherches effectuées en se concentrant sur les changements dans la morphologie du signal de PIC, et ainsi d'étudier les effets de l'injection de SSH sur la compliance cérébrale du patient.

\section{Introduction}
Les thérapies à base de solutions hyper-osmolaires font partie des solutions cliniques de routine pour le traitement d'hypertension intracrânienne. Les solutions utilisées contiennent généralement du mannitol ou du NaCl en concentration variable, de 1.8\% à 23.4\%~\cite{khasiyev2024safety}. Si ce dernier traitement ne comporte que peu de risques et permet effectivement une baisse passagère de la PIC~\cite{khasiyev2024safety}, aucune association n'a pu être établie avec le devenir neurologique à long terme des patients traités~\cite{bernhardt2024hypertonic}. Les mécanismes d'actions sont pas complètement identifiés, et ne peuvent être résumés au drainage osmotique du liquide interstitiel cérébral dans la circulation sanguine~\cite{park2024should}. L'injection de SSH provoque également une augmentation de volume sanguin induisant un déplacement d'eau de l'intérieur vers l'extérieur de la membrane des globules rouges. Le débit sanguin cérébral est alors augmenté par la conjonction de trois effets : hémodilution, augmentation du diamètre de la lumière endothéliale et diminution du diamètre des globules rouges (). Les mécanismes d'autorégulation cérébrale sont alors mis en jeu et causent une vasoconstriction réflexe, menant finalement à une baisse du volume sanguin cérébral et donc de la PIC (). Ces effets ne sont cependant par immédiats ; il faut compter 20 à 30 minutes après l'injection de SSH avant la formation du gradient osmotique~\cite{park2024should}. Cette modification induite du volume sanguin cérébral constitue donc un contexte utile à l'étude de la compliance cérébrale des patients traités par injection de SSH. L'objectif de la ré-analyse est d'étudier les changements dans la morphologie des pulsations cardiaques sur le signal de PIC lors de l'augmentation des réserves de compliance cérébrale induite par l'injection de SSH. En d'autres termes, la diminution du volume cérébral induite par l'injection de SSH est utilisée comme référence pour identifier les aspects de la compliance cérébrales captés par la morphologie de la composante cardiaque du signal de PIC.

\section{Matériel et méthodes}

\subsection{Collecte des données}
Les enregistrements de PIC de dix patients adultes atteints de TC, admis en unité de soins intensifs à l'hôpital de São Jão (Porto, Portugal), ont été ré-analysés. Comme décrit dans la publication originale~\cite{dias2014post}, les patients inclus dans l'étude souffraient d'un TC associé à un \textit{Glasgow Coma Scale} inférieur à 8 à l'admission en unité de neuro-réanimation. Tout au long du traitement, les patients étaient maintenus en position semi-assise avec une élévation de la tête de 30°. Le niveau de PPC visé était dans la mesure du possible défini en cherchant à minimiser le PRx, et maintenu $>$ 60 mmHg sinon. La PIC était monitorée au moyen d'un capteur intraparenchymateux (Codman) à une fréquence d'échantillonnage de 250 Hz. Un bolus de solution saline concentrée à 20\% était administré à raison de 0.5 mL/kg durant 30 min pour traiter les épisodes d'HIC (PIC $>$ 20 mmHg) réfractaires aux traitements de première intension visant le pH sanguin, la ventilation, la PA et la température systémique. Au total, les monitorages de 89 bolus répartis sur les dix patients (minimum: 1, maximum: 29, médiane: 5.5) ont pu être ré-analysés. En plus de la PIC elle-même, quatre indicateurs de la forme des pulsations cardiaques sont étudiés ici : l'amplitude des pulsations cardiaques (AMP), le ratio P2/P1, le \textit{pulse shape index} (PSI) et le \textit{time-to-peak} (TTP), correspondant au temps en ms entre le début et le maximum d'une pulsation cardiaque.

\subsection{Modèles statistiques}
La PIC ainsi que les différents descripteurs morphologiques sont moyennées par sections d'un quart d'heure et calculées sur une durée de 4h30, de manière à ce que l'injection de SSH soit située au bout d'une heure de suivi. Les évolutions de la PIC et des quatre indicateurs de compliance cérébrale sont modélisées par un modèle mixte quadratique couvrant les deux heures suivant l'injection de SSH. La variable temps est centrée avant l'élévation au carré de façon à limiter les effets de colinéarité. Les effets aléatoires sont hiérarchisés sur deux niveaux, de façon à considérer l'effet bolus et l'effet patient. La décision de conserver un effet fixe dans le modèle est prise sur la base d'un \textit{t-test} de non-nullité. Les effets aléatoires sont sélectionnés selon la procédure suivante : 
\begin{enumerate}
\item Un premier modèle de référence est entraîné en incluant tous les effets aléatoires possibles.
\item Un second modèle est entraîné en retirant un effet aléatoire. Ses performances sont comparées à celles du premier modèle sur la base d'un test de ratio de vraisemblance (\textit{likelihood ratio test}). Si le second modèle n'est pas significativement (\textit{p-value} $<$ 0.05) moins prédictif que le modèle de référence, celui devient le modèle de référence.
\item L'étape n°2 est répétée jusqu'à ce qu'il ne soit plus possible de retirer d'effet aléatoire sans dégrader les performances du modèle de référence.
\end{enumerate}
Pour les modèles incluant le carré du temps comme variable explicative (en effet fixe ou en effet aléatoire), le coefficient correspondant au temps est systématiquement pris en compte dans dans le modèle, quels que soient les résultats des tests statistiques. En d'autres termes, le carré du temps n'est jamais inclus dans les modèles sélectionnés sans que ceux-ci ne contiennent pas également un coefficient pour le temps lui-même. Cette décision permet de simplifier l'interprétation des modèles choisis.

\section{Résultats}

\subsection{Visualisation des modifications induites par l'injection de HTS}
Un exemple d'injection de HTS est présenté figure~\ref{fig:HTS-exemple}. Les différents descripteurs du signal de PIC tendent vers des valeurs moins pathologiques une fois la mise en place du gradient osmotique effectuée. Les sections rectilignes dans le monitorage du PSI s'expliquent par le fait que cet indice de morphologie est une moyenne de valeurs discrètes attribuées à chaque pulsation individuellement.

\begin{figure}[h!]
    \centering
    \includegraphics[width=1\linewidth]{HTS/exemple.jpg}
    \caption{Exemple d'évolution du signal de PIC après injection de SSH. Le début de l'injection est effectué à \textit{t} = 0.}
    \label{fig:HTS-exemple}
\end{figure}

L'évolution des différents descripteurs du signal de PIC est présentée figure~\ref{HTS-boxplots}. Les effets fixes des modèles retenus sont représentés sur les deux heures suivant l'injection de SSH.

\begin{figure}[h!]
    \centering
    \includegraphics[width=1\linewidth]{HTS/boxplots.png}
    \caption{Évolution des différents descripteurs du signal de PIC au cours du temps. Le début de l'injection est effectué à \textit{t }= 0.}
    \label{fig:HTS-boxplots}
\end{figure}


\subsection{Modélisation mixte quadratique}


Les coefficients des modèles retenus sont présentés dans le tableau~\ref{hts-tab:coefs}. Au niveau des effets fixes, l'ensemble des descripteurs décrivent une trajectoire quadratique. Concernant les effets aléatoires, la variabilité de la réponse à l'injection de SSH (décrite par l'écart type des coefficients liés au temps et à son carré) est beaucoup moins marquée à l'échelle de l'individu qu'à l'échelle du bolus ; les modèles du ratio et du PSI n'incluent d'ailleurs pas ces effets aléatoires au niveau "individu". En revanche, une dichotomie s'observe sur les variations de ligne de base, captées par les effets aléatoires sur les intercepts. Les écarts types associés sont plus importants au niveau "bolus" pour la PIC et pour l'amplitude, mais plus importants au niveau  "individu" pour les trois indicateurs de morphologie (PSI, TTP, P2/P1). En particulier, le modèle de la PIC ne comporte pas d'intercept aléatoire au niveau de l'individu.

\begin{table}[h!]
    \centering
    \resizebox{\columnwidth}{!}{%
       \begin{tabular}{|c||ccc|ccc|ccc|}\toprule
         &  \multicolumn{3}{c|}{effets fixes}&  \multicolumn{3}{c}{aléatoire --- individu}&  \multicolumn{3}{|c|}{aléatoire --- bolus}\\\midrule
         &  intercept&  temps&  temps²&  intercept&  temps&  temps²&  intercept&  temps& temps²\\
         \hline
         PIC (mmHg)&  17.28&  -0.80&  0.42&  -&  0.26&  0.22&  7.48&  1.38& 0.38\\
         Amplitude (mmHg)&  7.5&  -0.28&  0.15&  2.04&  0.14&  0.08&  4.16&  0.59& 0.16\\
         PSI&  2.64&  -0.0032&  0.0012&  0.75&  -&  -&  0.56&  0.058& 0.031\\
 time-to-peak (sec)& 0.22& -0.0010& 0.0018& 0.090& 0.0066& 0.00055& 0.064& 0.0088&0.0036\\
 P2/P1& 1.38& -0.012& 0.016& 0.49& -& -& 0.32& 0.058&0.021\\ \bottomrule
    \end{tabular}
    }
    \caption{Modèles mixtes quadratiques retenus. Les effets fixes sont décrits par les coefficients correspondants, les effets aléatoires par les écarts types associés.}
    \label{hts-tab:coefs}
\end{table}

\subsection{Réponses à l'injection de de SSH}
Les trajectoires quadratiques des différents indicateurs modélisées pour chaque bolus sont utilisées pour quantifier les réponses à l'injection de SSH. Selon les cas, il n'est pas systématiquement possible d'identifier un minimum local dans la trajectoire des prédicteurs. Ces proportions sont reportées dans la table~\ref{hts-tab:kept}. Probablement du fait de sa nature discrète, le PSI propose le moins de trajectoires exploitables avec seulement 64 minima locaux identifiés suite aux 89 injections.

\begin{table}[h!]
    \centering
    \begin{tabular}{|c|c|c|}
    \hline
         Descripteur&  Minima identifiés& Pourcentage \\
    \hline
         PIC&  83& 93.25 \%\\
         Amplitude&  83& 93.25 \%\\
         PSI&  64& 71.89 \%\\
         time-to-peak&  69& 77.52\%\\
         P2/P1&  75& 84.27\%\\
         \hline
    \end{tabular}
    \caption{Proportions de minima locaux identifiés dans les trajectoires des différents indicateurs.}
    \label{hts-tab:kept}
\end{table}

Pour chaque bolus, la différence entre le temps d'arrivée du minimum local de la PIC et des différents indicateurs est modélisée par un modèle d'intercept aléatoire prenant en compte l'effet individu. Les effets fixes sont reportés dans la table~\ref{hts-tab:delay}. Aucune différence significative ne peut être mise en évidence entre le temps d'arrivée du minimum de PIC et le temps d'arrivée du minimum des différents indicateurs, suggérant une cinétique commune.

\begin{table}[h!]
    \centering
    \begin{tabular}{|c|c|c|}
    \hline
         Différence&  Effet fixe& \textit{p}-value\\
    \hline
         Amplitude - PIC&  -1.37& 0.40\\
         PSI - PIC&  3.08& 0.25\\
         TTP - PIC&  3.8& 0.67\\
         P2/P1 - PIC&  0.5& 0.81\\
\hline
    \end{tabular}
    \caption{Différence entre le temps d'arrivée du minimum de PIC et des différents indicateurs de compliance cérébrale. PSI --- \textit{Pulse shape index}, TTP --- \textit{Time-to-peak}}
    \label{hts-tab:delay}
\end{table}

La baisse de la PIC ainsi que des différents indicateurs peut également être étudiée en calculant la différence entre l'état initial et le minimum observé pour chacun des indicateurs. La figure~\ref{fig:HTS-exemple}  présente l'exemple des états initiaux et des baisses observées pour la PIC et le ratio P2/P1.

\begin{figure}[h!]
    \centering
    \includegraphics[width=1\linewidth]{HTS/ir.png}
    \caption{Réponse de la PIC moyenne et du ratio P2/P1 à l'injection de SSH, en fonction des niveaux de PIC et des ratios P2/P1 initiaux.}
    \label{fig:HTS-exemple}
\end{figure}

De forts effets individuels sont visibles sur les exemples de la PIC et du ratio P2/P1. La matrice complète des corrélations entre les différents descripteurs est calculée en corrigeant l'effet "patient" des coefficients calculés. Pour ce faire, la méthodologie des corrélations de mesures répétées (\textit{repeated measures correlation}, rmcorr) est utilisée. Celle-ci se base sur les coefficients d'un modèle d'ANCOVA~\cite{bakdash2017repeated}. La matrice de corrélation complète est présentée figure~\ref{fig:HTS-corr}.  Les baisses de PIC, d'amplitude et de ratio P2/P1 sont sensiblement proportionnelles à leurs niveaux initiaux respectifs, affichant des corrélations de 0.83, 0.9 et 0.79. L'amplitude et la PIC suivent des trajectoires très similaires, avec des corrélations très élevées ($>0.8$) entre leurs niveaux initiaux et leurs baisses respectives. Une séparation s'observe entre les descripteurs purement morphologiques (PSI, P2/P1, TTP) et les valeurs en mmHg (PIC, amplitude) au niveau des lignes de base. Il convient de mentionner que la PIC initiale est un relativement bon prédicteur des changements de morphologie observés sur le PSI, le ratio P2/P1 et le TTP (les corrélations respectives sont de 0.54, 0.37 et 0.19), tandis que la morphologie initiale du signal de PIC est un indicateur beaucoup moins fiable de la baisse de la PIC (les corrélations respectives sont de 0.14, 0.21 et - 0.04). Le même raisonnement peut être tenu en considérant l'amplitude au lieu de la PIC moyenne.

\begin{figure}[h!]
    \centering
    \includegraphics[width=1\linewidth]{HTS/correlation.png}
    \caption{Matrice de corrélation entre les réponses des différents indicateurs à l'injection de HTS, en fonction des niveaux initiaux observés. Les corrélations sont calculées en corrigeant les effets individuels.}
    \label{fig:HTS-corr}
\end{figure}

\section{Discussion}
L'étude initiale avait pu mettre en évidence différents effets de l'injection de HTS : baisse de la PIC (moyenne = 6.2 mmHg), augmentation de la PPC (moyenne = 3.1 mmHg), augmentation du débit sanguin cérébral (moyenne = 7.8 mL/min/100g). De plus, des effets bénéfiques sur l'autorégulation sur des indices de corrélation tels que le PRx avaient été observés. Concernant la compliance cérébrale, des modifications de ratio P2/P1 et d'amplitude avaient été mentionnés, sans pour autant faire l'object d'études quantitatives. Pour compléter l'étude morphologique du signal de PIC, deux indicateurs ont été ajoutés : le PSI et le TTP.
\subsection{Signification clinique de la morphologie du signal de PIC}
\par L'évolution du signal de PIC ainsi que des quatre indicateurs suivent une trajectoire quadratique au cours des deux heures suivant le début de l'injection de SSH. En plus de la baisse de la PIC, les quatre indicateurs de compliance cérébrale tendent également vers des valeurs plus physiologiques, avec des minima atteints entre une heure et une heure et quart. Cette première observation peut s'expliquer par la libération de réserves de compliance provoquée par l'injection de SSH, menant à une diminution du volume sanguin cérébral. Pour les cinq séries temporelles, la variance des trajectoires observées est principalement captée par les effets aléatoires au niveau du bolus, suggérant une forte hétérogénéité intra-patient de la réponse à l'injection de SSH. En revanche, en regardant les effets aléatoires sur les intercepts, une séparation peut être effectuée entre la PIC et l'amplitude d'un côté, et le PSI, le TTP et le P2/P1 et de l'autre. En effet, dans le premier groupe, la variance est surtout captée à l'échelle du bolus (le modèle de la PIC n'intégrant d'ailleurs pas d'intercept aléatoire au niveau ''patient''). En revanche, dans le second groupe, la variance des intercepts aléatoires est davantage captée à l'échelle de l'individu. Par exemple dans le cas du ratio P2/P1, l'écart type des intercepts aléatoires est de 0.49 au niveau individuel et de 0.32 au niveau bolus. Cela suggère qu'indépendemment du temps, le signal de PIC tend vers certaines morphologies propres à chaque patient. Ces résultats peuvent être expliqués en considérant que la morphologie du signal de PIC, quantifiée par le ratio P2/P1, est largement influencée par certaines propriétés mécaniques de l'arbre vasculaire cérébral, et en particulier l'élastance des artères cérébrales~\cite{domogo2023mechanistic}. Au contraire, l'amplitude est principalement liée aux réserves de volume disponibles~\cite{kasprowicz2025impact}. Ainsi, les indicateurs purement morphologiques (PSI, P2/P1, TTP) sont plus stables dans le temps pour un patient donné.
\par Cette interprétation peut être confirmée en s'appuyant sur la relation existant entre les niveaux initiaux des différents indicateurs et leurs baisses causées par le bolus de SSH. En particulier, l'injection provoque une baisse de PIC proportionnelle au niveau initial observé. En revanche, les effets individuels sont davantage marqués lorsque la modification de la morphologie est tracée en fonction de la PIC initiale (voir figure ~\ref{fig:HTS-exemple}). Ainsi, la morphologie du signal de PIC doit être interprétée en regard de ses deux déterminants : l'effet volume, expliquant que le ratio P2/P1 peut être utilisé comme marqueur d'HTIC~\cite{ballestero2023can}, et l'effet de propriétés mécanique des artères cérébrales. Ainsi, les niveaux initiaux de PIC (ou d'amplitude) sont des bons prédicteurs de l'ampleur des changements observés sur le PSI (corrélation = 0.54) ou le ratio P2/P1 (corrélation = 0.37) après injection de SSH (voir figure~\ref{fig:HTS-corr}), dans la mesure où le soulagement d'une forte HTIC libère des espaces de compliance et impacte donc la morphologie de la PIC en jouant sur son déterminant volumique. En revanche, les niveaux initiaux du PSI et du ratio P2/P1 ne sont que faiblement prédictifs de la baisse de la PIC observés, avec des corrélations respectives de 0.14 et 0.21. En effet, des valeurs élevées peuvent autant être dues à des réserves volumiques épuisées qu'à une forte élastance des artères cérébrales.

\subsection{Limites}
La principale limite de cette étude réside dans le faible nombre de patients (\textit{n}=10) et dans la forte hétérogénéité du nombre de bolus de SSH administrés. Les hypothèses posées dans la discussion sont limitées d'une part par la compréhension partielle des mécanismes d'action de l'injection de HTS, et d'une autre par l'impossibilité de suivre les changements volumiques au cours des deux heures d'analyse. Les résultats présentés ici doivent être validés sur une plus grande cohorte en séparant les déterminants volumiques et mécaniques de la morphologie du signal de PIC.

\subsection{Conclusion}
La diminution du volume cérébral induite par l'injection de SSH permet d'étudier les différents aspects de la compliance cérébrale captés par la morphologie du signal de PIC. Cette dernière est un faible prédicteur de la baisse de PIC causée par l'osmothérapie. Le PSI et le ratio P2/P1 intègrent une première composante liée aux propriétés mécaniques des parois vasculaires cérébrales, et une seconde liée au volume de réserve. En revanche, l'amplitude, dont la trajectoire suit largement celle de la PIC, intègre principalement la composante liée au volume de réserve.