\section{Introduction}
En 1959, Niels Lassen formalise le concept d'autorégulation cérébrale~\cite{lassen1959cerebral} (AC), mécanisme de protection permettant d'assurer une certaine constance du débit sanguin cérébral (DSC) face aux variations de pression de perfusion cérébrale (PPC). En situation physiologique, l'AC agit comme un filtre passe-haut atténuant les variations de PPC ~\cite{silverman2020physiology} dans un domaine fréquentiel classiquement étudié entre 0.02 et 0.5 Hz~\cite{panerai2023transfer}. Toutefois, les mécanismes d'AC ne sont véritablement fonctionnels que dans une certaine plage de valeurs de PPC, appelé \textit{plateau d'autorégulation}. La limite inférieure de ce plateau d'AC, nommée \textit{Lower Limit of Autoregulation} (LLA), est variable selon les patients et les pathologies ; toutefois, les recommandations internationales préconisent de maintenir la PPC du patient atteint de traumatisme crânien (TC) entre 60 et 70 mmHg~\cite{carney2017guidelines}. Classiquement, les capacités d'autorégulation sont quantifiées en étudiant la relation existant entre la PPC et un dérivé du DSC, généralement la vitesse moyenne du sang dans une artère cérébrale (Vm) estimée par ultrasonographie. Toutefois, certaines méthodes de mesure, plus spécifiques aux unités de soins intensifs, permettent de s'adapter à la fragilité des patients tout en tirant parti des longs segments de monitorage disponibles (voir section~\ref{autoregulation}). Dans ce cadre, l'AC peut notamment être étudiée à partir de la relation existant entre la PA et la PIC, en gardant à l'esprit que cette dernière est un dérivé du volume sanguin cérébral (VSC) et non du DSC. La caractérisation de l'AC repose alors sur le fait que les mécanismes de vasoconstriction artérielle observés sur le plateau d'autorégulation causent une diminution du VSC. Quel que soit le couple de signaux choisi (PPC et Vm ou PA et PIC), l'AC est généralement étudiée dans le domaine temporel à partir d'indices de corrélation glissante. Ces derniers, soutenus par un volume important de littérature, permettent d'ajuster la consigne standard de 60 à 70 mmHg à un patient donné et à un moment donné. Toutefois, le calcul des corrélations glissantes s'appuie uniquement sur des variations spontanées de la PPC et nécessite donc un temps de monitorage long (au minimum 4h~\cite{beqiri2021optimal}) pour identifier une LLA. 
\par En pratique clinique, une alternative consiste à explorer proactivement différentes valeurs de PPC pour rechercher une zone de rupture dans la relation entre PPC et Vm, et situer ainsi les limites du plateau d'autorégulation. Sur ces temps de mesure plus courts, l'AC peut être directement caractérisée par le portrait de phase PPC-Vm en se reconstituant la courbe de Lassen pour un patient spécifique (voir section~\ref{autoregulation}). Dans la présente étude, l'emplacement du point de rupture correspondant à la LLA est confirmé en comparant les portraits de phase de différentes variables calculées. En particulier, l'index de pulsatilité (IP) du signal de Doppler transcrânien est souvent utilisé en parallèle de la valeur directe de V\textsubscript{m} en raison de son indépendance à l'angle d'insonation. De plus, le seuil pathologique à partir de 1,2-1.4 est généralement admis dans la littérature, et correspond à une gêne de l'écoulement du sang dans l'arbre vasculaire cérébral~\cite{ract2007transcranial}. Sur le signal de PIC, les variations d'amplitude de la composante cardiaque ont déjà été étudiées comme le reflet de changements de résistance à l'écoulement du sang~\cite{mahfoud2010intracranial}. Enfin, dans le domaine fréquentiel, le gain et la phase de la fonction de transfert entre PPC et Vm sont des indicateurs largement utilisés dans la communauté scientifique. Cependant, l'utilisation de la transformée de Fourier suppose à la fois une stationnarité des deux signaux et une linéarité de la réponse, hypothèses non-respectées au cours de l'épreuve. Pour contourner ces problèmes, le calcul d'un gain et d'un déphasage instantanés sont proposés à partir d'une décomposition non-linéaire du signal appelée filtrage itératif multivarié (MFIF, voir section~\ref{FIF}).
\par Ainsi, la présente étude vise ainsi à comparer la localisation du plateau d'autorégulation obtenue à l'issue d'une épreuve de variation de PA induite par modulation du débit de noradrénaline (NAD) avec les approches rétrospectives classiques impliquant le calcul du Mx (corrélation glissante entre PPC et V\textsubscript{m}) et du PRx (corrélation glissante entre PA et PIC).

\section{Matériel et méthodes}

\subsection{Collecte des données}
Vingt-six patients atteints de TC admis en unité de réanimation dans les CHU de Saint-Étienne, Clermont-Ferrand ou Rennes entre avril 2023 et juillet 2025 ont été inclus dans l'étude. Au cours de leur séjour en réanimation, ces patients ont bénéficié d'une prise en charge conforme aux recommandations internationales quant au traitement du TC~\cite{carney2017guidelines}. La non opposition à l'utilisation des données clinique et des monitorages a été recherchée auprès du patient et/ou de sa famille. Une notice d'information expliquant l'étude et précisant la possibilité de s'opposer à l'utilisation de leurs données a été envoyée au patient/famille des patients inclus.
En France, comme indiqué dans les recommandations publiées en 2018~\cite{geeraerts2016management}, la PPC doit être titrée sur les données de l'AC. En fonction des équipes, les modalités de cette titration sont variables. Dans les centres concernés par l'étude, le protocole de titration consiste à réaliser des challenges pressionnels en modulant le débit de perfusion de noradrénaline (NAD) de façon à provoquer une baisse passagère de PA (et donc de la PPC). Une épreuve complète est constituée le plus souvent d'une phase de baisse progressive de la PA, et d'une phase de remontée au niveau initial après le passage par une valeur minimale qui correspond aux posologies minimales de NAD. Selon la réponse du patient à la baisse du débit de NAD, les épreuves étudiées durent entre 10 et 30 min, pour une variation de PPC (estimée par la relation PAM - PIC) d'au moins 15 mmHg. Le détail des épreuves est présenté dans la table~\ref{optimap-tab:challenges}. Les épreuves ont été réalisées dans les dix premiers jours de traitement. Dans le cas de cinq patients, deux épreuves ont été réalisées, avec un espacement minimum de 24h, portant à 31 le total d'épreuves étudiées. Durant ces épreuves, les patients bénéficiaient d'un monitorage de PIC au moyen d'un capteur intraparenchymateux (Pressio, Sophysa, France) et d'un monitorage invasif de la PA en plaçant le capteur au niveau du tragus de de l'oreille. De plus, la vitesse moyenne du sang passant dans l'artère cérébrale médiane était suivie au moyen d'un Doppler transcrânien équipée d'une sonde robotisée et émettant des ultrasons de fréquence 2 MHz (Waki, Atys, France).

\begin{table}
    \centering
    \begin{tabular}{|c||l|l|l|}
    \hline
           &    Début épreuve& Réaugmentation NAD&Fin épreuve\\
   \hline
 Temps (min)& 0& 6.3 (4.0 - 12.3)&17.1 (13.0 - 26.29)\\
           PAM (mmHg)&    93.7 (86.1 - 104.8)& 65.2 (56.6 - 72.1)&91.3 (85.3 - 97.0)\\
           PIC (mmHg)&    7.0 (3.7 - 10.9)& 8.6 (5.3 - 13.8)&5.6 (3.9 - 10.0)\\
           PPC (mmHg)&    86.6 (77.5 - 97.8)& 53.9 (48.7 - 61.3)&84.2 (75.4 - 90.9)\\
   Vm (cm/s)&  59.3 (48.6 - 76.3)& 51.2 (34.6 - 56.3)&58.9 (46.7 - 76.7)\\
  \hline
    \end{tabular}
    \caption{Caractéristiques des 31 épreuves étudiées. PAM --- Pression artérielle moyenne, PIC --- Pression intracrânienne, PPC --- Pression Perfusion Optimale, Vm --- Vitesse moyenne, NAD --- Noradrénaline. Les données sont présentées au format Médiane (1er quartile - 3ème quartile). }
    \label{optimap-tab:challenges}
\end{table}

Les trajectoires de PPC détaillées sont présentées dans la figure~\ref{optimap-fig:cpp}.

\begin{figure}[h!]
    \centering
    \includegraphics[width=1\linewidth]{Optimap/PPC.png}
    \caption{Évolution détaillée de la pression de perfusion cérébrale au cours des épreuves.}
    \label{optimap-fig:cpp}
\end{figure}

Lors d'une épreuve, les signaux de PIC, de PA et de Vm sont moyennés au cours des cycles cardiaques, interpolés linéairement et ré-échantillonnés à une fréquence de 0.5 Hz (c'est-à-dire à la limite du domaine d'AC~\cite{claassen2016transfer}). Différents indicateurs calculés à l'échelle d'un cycle cardiaque sont également suivis : 
\begin{itemize}
	\item L'indice de pulsatilité (IP) sur le signal de Vm, correspondant à la différence (systole - diastole) divisée par la vitesse moyenne.
	\item Le ratio F2/F1, calculé sur le signal de Vm au moyen de l'algorithme ICP-SWAn.
	\item Le ratio P2/P1, calculé sur le signal de PIC au moyen de l'algorithme ICP-SWAn.
	\item L'amplitude systole-diastole du signal de PIC (AMP) divisée par l'amplitude systole-diastole du signal de PA. La normalisation de l'AMP est effectuée de façon à prendre en compte les variations du volume de sang systolique transmis au cerveau dues aux variations du débit de noradrénaline. Cette AMP normalisée est notée AMP* par la suite.
\end{itemize}


\subsection{Détermination de la LLA au cours des épreuves}

En abaissant momentanément la PPC, l'objectif est de franchir la limite basse du plateau d'AC du patient, ou LLA. En-dessous de la LLA, les variations de PPC sont transmises passivement au débit sanguin cérébral estimé par la Vm mesurée dans l'artère cérébrale moyenne. La LLA est déterminée à partir des signaux de Vm et de PPC (estimée par la relation PA - Vm). Pour ce faire, la Vm est tracée en fonction de la PPC. Une modélisation en ligne brisée est implémentée en R 4.5.0 au moyen de la bibliothèque \textit{segmented}~\cite{muggeo2017package}. Cette régression par morceaux consiste en deux droites jointes en un point de rupture. Plus formellement, le modèle estimé est le suivant: 
\begin{equation}
\label{seg}
	PPC = \beta_{0} + \beta_{1}PPC + \delta(PPC - LLA)_{+} + \epsilon
\end{equation}
où $\delta(PPC - LLA)_{+} = \delta(PPC - LLA)$ si $PPC > LLA$, 0 sinon, et où $\epsilon$ désigne un bruit gaussien. Le paramètre $\delta$ correspond donc au changement de pente observé après le point de cassure correspondant à la LLA. Une valeur de LLA est considérée comme valide si elle satisfait les conditions suivantes : 
\begin{itemize}
	\item La pente de la droite située en-dessous de la LLA ($\beta_{1}$) est positive.
	\item La pente est plus prononcée en-dessous de la LLA que sur le plateau ($\delta < 0$).
	\item L'existence d'un point de rupture est significative (\textit{p-}value $<$ 0.05) au sens du test du $p$-score~\cite{muggeo2016testing}.
\end{itemize}

La même modélisation est réalisée en traçant l'IP et l'AMP* en fonction de la CPP. Les critères de validité de LLA concernant le signe des pentes sont cependant inversés, dans la mesure où l'évolution de l'IP et de l'AMP* se fait dans un sens contraire à la Vm. Un exemple d'épreuve associée aux trois modélisations est présentée figure~\ref{fig:Optimap-challenge}.

\begin{figure}[h!]
    \centering
    \includegraphics[width=1\linewidth]{Optimap/example_challenge.png}
    \caption{Recherche de la limite inférieure du plateau d'autorégulation cérébral au cours d'une épreuve. PPC --- pression de perfusion cérébrale, Vm --- vitesse moyenne, IP --- indice de pulsatilité, AMP* --- amplitude normalisée de la composante cardiaque pression intracrânienne. La zone grisée autour du point de rupture correspond à un intervalle de confiance à 95\%.}
    \label{fig:Optimap-challenge}
\end{figure}

\subsection{Modélisation des différentes réponses à l'échelle de la population}
Les différentes réponses à l'épreuve d'hypotension (Vm, IP, AMP*, F2/F1, P2/P1) sont modélisées à l'échelle de la population en combinant les différentes épreuves sur des modèles communs de régression par morceaux. Des effets aléatoires sont ajoutés sur les différents coefficients au niveau des épreuves. Le modèle de l'équation~\ref{seg} devient alors~\cite{muggeo2016segmented} :
\begin{equation}
	PPC_{p} = (\beta_{0,0} + b_{0, p}) + (\beta_{1,0} + b_{1, p})PPC + (\delta_{0} + d_{p})(PPC - (LLA_{0} + l_{p}))_{+} + \epsilon_{p}
\end{equation}
où $b_{0, p}, b_{1, p}, d_{p} $et$ l_{p}$ désignent les effets aléatoires ajustés au patient $p$.
Cette approche s'inscrit dans une visée plus descriptive, où l'objectif est également de suivre l'évolution des ratios F2/F1 et P2/P1, pour lesquels certaines séries temporelles individuelles contiennent une grande proportion de valeurs manquantes.

\subsection{Détermination de la LLA au moyen d'indices de corrélation}
En comparaison du point de rupture déterminé par l'épreuve, un enregistrement d'une heure à compter du début de l'épreuve est utilisé pour calculer une PPC optimale (PPCopt) et une LLA au moyen d'indices de corrélation classiques. Les deux indices utilisés sont le Mx (corrélation glissante entre la Vm et la PPC) et le PRx (corrélation glissante entre la PA et la PIC). Les corrélations glissantes sont calculées sur des signaux  ré-échantillonnés à 0.1 Hz, sur une fenêtre glissante de 5 minutes actualisée toutes les 10 secondes. Une fenêtre de calcul contient donc une série de 30 points. La même fenêtre glissante est utilisée pour calculer la PPC correspondant à chaque mesure de Mx et de PRx. La procédure de détermination de la LLA et de la PPCopt est calquée sur le fonctionnement du logiciel ICM+ (Cambridge Enterprise, Royaume-Uni) et est davantage détaillée dans la section~\ref{cambridge}. En résumé, les étapes de détermination de la LLA et de la PPCopt à partir du Mx (ou du PRx) sont les suivantes : 
\begin{itemize}
\item Le Mx est tracé en fonction de la PPC. Les valeurs de Mx sont regroupées par intervalles de 5 mmHg de CPP, allant de 40-45 mmHg à 115-120 mmHg. Les intervalles représentant moins de 3\% des valeurs de Mx sont ignorés.
\item La relation entre Mx et CPP est modélisée par une courbe quadratique, après application de de la transformée de Fisher (fonction arctangente hyperbolique) sur les valeurs de Mx.
\item La valeur de PPCopt correspond au minimum de la courbe quadratique.
\item La valeur de LLA correspond au croisement de la courbe quadratique avec la droite d'équation $y = 0.3$, à gauche de la PPCopt. Le chiffre 0.3 correspond au seuil pathologique choisi pour le Mx et pour le PRx.
\end{itemize}
Les valeurs de PPCopt et de LLA sont considérées comme valides si le coefficient quadratique est supérieur à 0, si les valeurs de l'indice d'AC considéré (Mx ou PRx) couvrent une étendue d'au moins 0.2, si le R² de la modélisation quadratique excède 0.2 et si les valeurs obtenues sont dans la plage des valeurs de PPC observées. Un exemple de détermination de la PPCopt et de la LLA est présenté figure~\ref{fig:Optimap-cambridge}.

\begin{figure}[h!]
    \centering
    \includegraphics[width=1\linewidth]{Optimap/cambridge.png}
    \caption{Détermination de la LLA et de la PPCopt à partir des indices de corrélation glissante. Mx --- corrélation glissante entre vitesse moyenne et pression de perfusion cérébrale. PRx --- corrélation glissante entre pression artérielle et pression intracrânienne.}
    \label{fig:Optimap-cambridge}
\end{figure}


\subsubsection{Phase et gains instantanés}
La mesure de l'autorégulation cérébrale dans le domaine fréquentiel consiste à caractériser la fonction de transfert entre un signal d'entrée (ici, la PPC ou la PA) et un signal de sortie, correspondant à un dérivé du DSC (ici, la V\textsubscript{m} ou la PIC) ou du VSC (ici, la PIC). L'objectif est d'obtenir ici des équivalents de la phase et du gain tels que décrits dans le domaine fréquentiel en s'affranchissant de l'hypothèse de stationnarité imposée par la transformée de Fourier, impossible à satisfaire au cours de l'épreuve. Un gain faible et une phase élevée sont associés à une AC fonctionnelle~\cite{claassen2021regulation}. Différentes propositions dans la littérature consistent à utiliser une décomposition en modes adjointe à la transformée de Hilbert pour calculer un déphasage instantané entre les deux signaux~\cite{hu2008nonlinear}\cite{novak2004multimodal}. Cependant, l'utilisation de la décomposition empirique en modes (EMD), ayant le statut de référence pour cette méthode~\cite{kostoglou2024awhite}, est associée à un coût calculatoire élevé, en plus de ne pas garantir l'alignement de fréquences entre les IMFs. Pour contourner ces difficultés, les différents signaux sont décomposés en fonctions de modes intrinsèques (IMFs) moyen de l'algorithme de filtrage itératif rapide multivarié (MFIF). La version multivariée de l'algorithme de décomposition permet de garantir que pour tout $n$, toutes les IMFs extraites à la $n$-ème itération de l'algorithme couvrent les même fréquences. Pour chaque IMF dont la fréquence moyenne est comprise dans la bande de fréquence de l'AC (de 0.02 à 0.5 Hz), l'amplitude et la phase instantanée sont calculées au moyen de la transformée de Hilbert, pour obtenir un signal analytique (complexe) de la forme $Z : t \rightarrow s(t) + i\mathcal{H}(s)(t) = a(t)e^{i\theta(t)}$ où $\mathcal{H}(s)$ désigne la transformée de Hilbert du signal $s$, $a$ l'amplitude instantanée et $\theta$ la phase instantanée. Le gain instantané $G_{inst}$ est alors défini pour une bande de fréquence $B$ tel que : 
\begin{equation}
G_{inst}(X, Y)(t) = \frac{1}{\|B\|}\sum_{i \in B} \frac{a_{i, Y}(t)}{a_{i, X}(t)}
\end{equation}
où $a_{i, X}$ désigne l'amplitude instantanée de la $i$-ème IMF extraite du signal $X$. Le déphase instantané $\Phi_{inst}$ est, lui, défini tel que
\begin{equation}
\Phi_{inst}(X, Y)(t) = \frac{1}{\|B\|}\sum_{i \in B} (\|\theta_{i, X} - \theta_{i, Y}\|)
\end{equation}
où $a=\theta_{i, X}$ désigne l'amplitude instantanée de la $i$-ème IMF extraite du signal $X$.

Par soucis d'homogénéité avec les autres indices d'AC, le gain et la phase instantanés sont ré-échantillonnés à 0.5 Hz pour l'étude de la réponse à l'épreuve.

\subsection{Coefficient de concordance de Lin}
Les différents points de rupture (LLA) obtenus selon les méthodes de calcul sont comparées au moyen du coefficient de concordance de Lin~\cite{lawrence1989concordance}. Pour deux séries de mesures $x$ et $y$, la concordance $\rho_{c}$ est estimée telle que : 
\begin{equation}
	\hat{\rho}_c =  \frac{2rS_xS_y}{S_x^2 + S_y^2 + (\bar{x} - \bar{y})^2}
\end{equation}
où r désigne la corrélation de Pearson entre $x$ et $y$, $\S_{x}$ l'écart type empirique de $x$, et $\bar{x}$ sa moyenne. $\rho_{c}$ est compris entre -1 et 1, où 1 désigne une concordance parfaite entre deux variables. En pratique, les valeurs "satisfaisantes" de $\rho_{c}$ varient selon les auteurs. Certains considèrent qu'une bonne concordance est atteinte à partir de 0.7~\cite{quinn2009use}, 0.8 ou 0.9~\cite{akoglu2018user}. Les études de propriétés numériques de $\rho_c$ (incluant le papier original) considèrent généralement des tailles d'échantillon supérieures ou égales à 10~\cite{king2001robust}.

\section{Résultats}
\subsection{Comparaison des LLA obtenues au cours des épreuves}
Les LLA obtenues au cours des épreuves d'hypotension sont comparées selon la variable de sortie utilisée (Vm, IP, AMP*). Les différences de LLA obtenues en ne prenant en compte que la partie "montée" ou la partie "descente" sont également mesurées. Toutes les combinaisons d'épreuves et de variables ne permettent pas d'identifier systématiquement un point de rupture. Les nombres de LLA identifiés sont regroupés dans la table~\ref{tab:Optimap-valid}. À titre de comparaison, le calcul du PRx sur une heure de monitorage incluant l'épreuve a permis d'identifier 5 LLAs pour 11 PPCopt, tandis que le calcul du Mx a permis d'identifier 8 LLAs pour 12 PPCopts.

\begin{table}[h!]
    \centering
    \begin{tabular}{|c|ccccc|}\hline
         &  Vm (cm/s)&  IP&  AMP*&  $\Phi_{inst}(PA, PIC)$&  $\Phi_{inst}(PPC, Vm)$\\\hline
         Épreuve complète&  19&  28&  20&  17&  18\\
         Descente&  18&  16&  20& 19&  23\\
         Montée&  20&  28&  15& 13&  16\\\hline
    \end{tabular}
    \caption{Nombre de points de rupture identifiés parmi les 31 épreuves selon la méthode utilisée. Vm --- Vitesse moyenne, IP --- Index de pulsatilité, LLA - \textit{Lower limit of autoregulation}, PIC--- Pression intracrânienne, PA --- Pression artérielle, AMP* --- amplitude de la composante cardiaque du signal de PIC normalisée par l'amplitude du signal de pression artérielle, $\Phi_{inst}(X, Y)$ --- déphasage instantané entre un signal d'entrée $X$ et un signal de sortie $Y$}
    \label{tab:Optimap-valid}
\end{table}

Pour environ deux tiers des épreuves, une LLA peut être déterminée en suivant l'évolution du signal de Vm. Le calcul de l'IP permet d'identifier une LLA dans la quasi-totalité des épreuves (28/31).

\subsection{Réponses à l'épreuve d'hypotension}

Les coefficients des modèles mixtes en ligne brisée décrivant les différentes réponses (Vm, IP, P2/P2, F2/F1, AMP, AMP*) sont présentés dans la table~\ref{tab:Optimap-mixed}.

\begin{table}[h!]
    \centering
    \resizebox{\columnwidth}{!}{%
    \begin{tabular}{|c|cccc|cccc|}\hline
 &\multicolumn{4}{c}{Effets fixes}&\multicolumn{4}{c|}{Ecarts types des effets aléatoires}\\\hline
         &  Intercept&  Pente&  Diff. pente&  \makecell{Point de rupture \\(mmHg)}& Intercept&Pente& Diff. pente &\makecell{Point de rupture\\ (mmHg)}\\
         \hline
         Vm (cm/s)&  7.35 &  0.81 &  -0.35 &  59.9& 15.50 & 0.45 &  0.38 & 11.8\\
         IP &  2.851&  -0.024&  0.020&  69.1& 0.900&0.001&  0.010&12.1\\
         F2/F1&  1.995&  0.007&  \~0&  69.6& 0.38&0.006&  0.009&6.9\\
         P2/P1&  0.689&  0.007&  -0.002&  70.6& 0.85&0.016&  0.024&10.0\\ 
 AMP*& 0.224& -0.002& 0.001& 65.9& 0.150& 0.002& 0.003&1.2\\
 $G_{inst}(PA, PIC)$& -0.568& 0.028& -0.063& 66.2& 0.870& 0.021& 0.066&9.8\\
 $G_{inst}(PPC, Vm)$& 5.593& -0.022& 0.063& 64.8& 4.634& 0.057& 0.164&8.4\\
 $\Phi_{inst}(PA, PIC)$& -0.080& 0.024& -0.026& 68.0& 1.077& 0.018& 0.034&10.1\\
 $\Phi_{inst}(PPC, Vm)$& 0.282& 0.025& -0.024& 66.3& 0.934& 0.015& 0.024&7.5\\ \hline
    \end{tabular}
    }
    \caption{Coefficients des modèles mixtes en ligne brisée. Vm --- Vitesse moyenne, IP --- Index de pulsatilité, LLA - \textit{Lower limit of autoregulation}, PIC--- Pression intracrânienne, AMP* --- amplitude de la composante cardiaque du signal de PIC normalisée par l'amplitude du signal de pression artérielle}
    \label{tab:Optimap-mixed}
\end{table}

Le point de rupture moyen du modèle de Vm est situé en-dessous de tous les autres modèles (environ 60 mmHg contre au minimum 65 mmHg pour les autres réponses). Les ratios F2/F1 et P2/P1 décroissent avec la PPC, mais aucun point de rupture n'est visible à l'échelle de la population. L'écart type sur l'effet aléatoire du point de rupture est d'environ 10 mmHg pour chacun des modèles, à l'exception du modèle de l'AMP* (1.17 mmHg). Le point de rupture de la relation AMP* / CPP est donc très similaire d'une épreuve à l'autre. Les effets fixes des modèles présentés sont tracés figure~\ref{optimap-fig:fixes}.

\begin{figure}[h!]
    \centering
    \includegraphics[width=1\linewidth]{Optimap/combined.png}
    \caption{Effets fixes des modélisations mixtes des réponses aux épreuves d'hypotension. Vm -- Vitesse moyenne, IP --- Index de pulsalilité, AMP --- amplitude de la composante cardiaque du signal de pression intracrânienne, AMP* --- AMP normalisée par l'amplitude du signal de pression artérielle, PPC --- Pression de perfusion cérébrale, $G_{inst}(X, Y)$ --- gain instantané entre un signal d'entrée $X$ et un signal de sortie $Y$, $\Phi_{inst}(X, Y)$ --- déphasage instantané entre un signal d'entrée $X$ et un signal de sortie $Y$. La zone grisée autour du point de rupture correspond à un intervalle de confiance à 95\%.}
    \label{optimap-fig:fixes}
\end{figure}

La réponse en gain instantané est difficilement lisible avec un comportement moyen contradictoire entre $G_{inst}(PA, PIC)$ et $G_{inst}(PPC, Vm)$. De plus, pour ces deux modèles, les écarts types des effets aléatoires sur les pentes et différences de pentes sont très prononcés par rapport aux valeurs absolues des effets fixes, suggérant des trajectoires très variables d'une épreuve à l'autre. Ainsi, il est difficile de dégager un comportement global pour le gain instantané et d'identifier ainsi une LLA. En revanche, la réponse pour les déphasages instantanés $\Phi_{inst}(PA, PIC)$ et $\Phi_{inst}(PPC, Vm)$ est consistante, avec une diminution marquée au-delà d'un point de rupture situé autour de 66 mmHg. Par la suite, les gains instantanés ne sont donc pas utilisés pour déterminer une LLA.

 Les différences dans les LLA obtenues sont présentées sur des graphiques de Bland et Altman, figure~\ref{fig:Optimap-ba_challenges}.
\begin{figure}[h!]
    \centering
    \includegraphics[width=1\linewidth]{Optimap/BA_challenge.png}
    \caption{Graphiques de Bland et Altman des LLAs obtenues à partir des épreuves d'hypotension. LLA --- \textit{Lower Limit of Autoregulation}}
    \label{fig:Optimap-ba_challenges}
\end{figure}

La LLA obtenue tend à varier de manière conséquente selon la méthode utilisée. Des différences de 10 mmHg peut être observées selon le sens d'évolution de la PPC (montée, descente, épreuve entière). Les résultats de la montée tendent à être légèrement plus en accord avec l'épreuve complète, avec un intervalle à 95\% de la différence compris en -10 et +10 mmHg, contre -10 à +15 mmHg pour la descente. Les mesures de LLA à partir de l'AMP* semblent légèrement plus en accord avec la méthode de référence (Vm) que les mesures à partir de l'IP, en particulier dans la phase de descente. Toutefois, moins de LLAs ont pu être identifiées à partir de l'AMP* que de l'IP (par exemple, 20 contre 28 sur l'épreuve complète).

Les LLAs obtenues sur l'épreuve complète à partir de la Vm sont également comparées avec les LLAs déterminées à partir des indices de corrélation Mx et PRx sur une heure d'enregistrement incluant l'épreuve. Les résultats sont présentés sous la forme de graphiques de Bland et Altman figure~\ref{fig:Optimap-ba_corr}.

\begin{figure}[h!]
    \centering
    \includegraphics[width=1\linewidth]{Optimap/BA_corr.png}
    \caption{Graphiques de Bland et Altman comparant les LLAs obtenues avec l'épreuve d'hypertension. LLA --- \textit{Lower Limit of Autoregulation}}
    \label{fig:Optimap-ba_corr}
\end{figure}

Malgré le peu de PPCopts et LLAs obtenues, les valeurs déterminées par épreuve et au bout d'une heure de monitorage sont relativement cohérentes. Les écarts de mesure de LLA restent faibles ($< 10$ mmHg), bien que le Mx tendent à sur-estimer légèrement la LLA déterminée par épreuve. Les PPCopts identifiées sont en moyenne 10 mmHg au-dessus de la LLA obtenue au moyen de l'épreuve. En comparaison, les graphiques de Bland et Altman obtenus pour les LLA déterminés à partir des déphasages instantanés sont présentés figure~\ref{fig:Optimap-ba_inst}.

\begin{figure}[h!]
    \centering
    \includegraphics[width=1\linewidth]{Optimap/BA_inst.png}
    \caption{Graphiques de Bland et Altman comparant les LLAs obtenues avec l'épreuve d'hypertension au moyen du signal de Vm ou de déphasages instantanés. LLA --- \textit{Lower Limit of Autoregulation}}
    \label{fig:Optimap-ba_inst}
\end{figure}

Les différents graphiques traduisent une grande disparité des mesures entre les LLAs obtenues par Vm ou par déphasage instantané. Sur la phase de montée, les ruptures dans les déphasages interviennent 5 mmHg au-dessus de la rupture obtenue par Vm. Cependant, les mesures sont davantage concordantes dans la phase de montée, en particulier entre la Vm et le $\Phi_{inst}(PPC, Vm)$ où 11 des 13 mesures communes diffèrent de moins de 10 mmHg. La synthèse des résultats obtenus est présentée figure~\ref{fig:Optimap-lin}. Dans cette matrice, les coefficients correspondent au coefficient de concordance de Lin. Ceux-ci ne sont calculés que pour des tailles d'échantillons supérieures ou égales à 10, excluant de fait les LLA calculées au moyen du Mx et du PRx.

\begin{figure}[h!]
    \centering
    \includegraphics[width=1\linewidth]{Optimap/lin.png}
    \caption{Matrice des coefficients de concordance de Lin entre les différentes méthodes de calcul de la LLA. Vm --- Vitesse moyenne, IP --- Index de pulsatilité, LLA - \textit{Lower limit of autoregulation}, PIC--- Pression intracrânienne, PA --- Pression artérielle, AMP* --- amplitude de la composante cardiaque du signal de PIC normalisée par l'amplitude du signal de pression artérielle, $\Phi_{inst}(X, Y)$ --- déphasage instantané entre un signal d'entrée $X$ et un signal de sortie $Y$}
    \label{fig:Optimap-lin}
\end{figure}

La matrice des coefficients de concordance de Lin résume les grandes disparités existant entre les différentes méthodes de calcul de la LLA. Cependant, les mesures prises lors de la phase de montée semblent davantage concordantes, avec des $\rho_c$ supérieurs à 0.8 entre des indicateurs tels que la Vm, l'IP ou encore le déphasage instantané entre la PIC et la Vm. Les méthodes se passant du signal de Doppler pour se concentrer sur la relation existant entre la PIC et la PA (\textit{i.e.}, l'AMP* et le $\Phi{PA, PIC}$) ne montrent au mieux qu'un accord modéré ($0.5 < \rho_c <0.7$) avec les méthodes utilisant la Vm. Enfin, les valeurs de LLA mesurées à différents moments de l'épreuve (montée, descente, épreuve entière) avec une même variable peuvent présenter des écarts non-négligeables. Des tests de rangs de Wilcoxon sont donc effectués entre les LLAs mesurées en montée et en descente pour chacune des variables utilisées. Les résultats sont présentés dans le tableau~\ref{tab:Optimap-wilcoxon}.

\begin{table}[h!]
    \centering
    \begin{tabular}{|c|ccccc|}
    \hline
         &  Vm&  IP&  AMP*&  $\Phi_{inst}(PA, PIC)$&  $\Phi_{inst}(PPC, Vm)$\\
         \hline
 Montée - Descente (moyenne)& -1.69& -8.99& 1.87
& -4.64&-7.20\\
 $n$& 12& 14& 11
& 9&13\\
 $p$-value& 0.68& 0.02& 0.28& 0.20&0.07\\
 \hline
    \end{tabular}
    \caption{Comparaison des points de ruptures obtenus selon la partie de l'épreuve étudiée. Vm --- Vitesse moyenne, IP --- Index de pulsatilité, LLA - \textit{Lower limit of autoregulation}, PIC--- Pression intracrânienne, PA --- Pression artérielle, AMP* --- amplitude de la composante cardiaque du signal de PIC normalisée par l'amplitude du signal de pression artérielle, $\Phi_{inst}(X, Y)$ --- déphasage instantané entre un signal d'entrée $X$ et un signal de sortie $Y$}
    \label{tab:Optimap-wilcoxon}
\end{table}

Si les valeurs de LLA sont influencées par la partie de l'épreuve prise en compte, la différence de mesure est davantage prononcée dans le cas de l'IP (et potentiellement dans le cas du déphasage instantané entre la PPC et la Vm). Pour ces deux variables, les ruptures tendent à être observées à des valeurs plus élevées de PPC dans la phase de descente que dans la phase de remontée.

\section{Discussion}
Dans cette étude, 31 épreuves d'hypotension réparties sur 24 patients ont été effectuées pour identifier la limite basse du plateau d'autorégulation cérébrale, ou LLA. En-deçà de celle-ci, la baisse de PPC n'est plus compensée par des mécanismes de vasodilatation des artères cérébrales. Si la variabilité dans la durée des épreuves est importante (de 5 minutes à une demi-heure), l'échelle de temps reste grande devant la plage de fréquences classiquement utilisée pour caractériser l'AC (de 0.02 à 0.5 Hz, c'est-à-dire des périodes de 2 à 50 secondes). Cependant, la cinétique et l'amplitude des variations de PPC étant difficiles à reproduire d'un patient à un autre en raison des réponses hétérogènes d'un patient à l'autre aux posologies de NAD, différentes variables calculées sont suivies en parallèle de la V\textsubscript{m} pour chercher une confirmation dans les valeurs obtenues. 

\subsection{Réponses du système à l'épreuve d'hypotension}
Les modèles mixtes de régression en ligne brisée permettent de mettre en évidence une réponse générale du système à l'échelle de la population étudiée en fonction de la PPC atteinte (figure~\ref{optimap-fig:fixes}). Sur le signal de V\textsubscript{m}, à l'échelle de la population, une rupture est nettement visible autour de 60 mmHg, en-deçà de laquelle la pente PPC / Vm augmente : les mécanismes d'AC deviennent progressivement inopérants ; les variations de PPC sont transmises passivement au DSC, et donc à la Vm. L'écart type autour de la position de rupture moyenne est de 11.75 mmHg, traduisant une certaine variabilité de la LLA en fonction des patients, et donc l'intérêt de préciser individuellement la plage générale conseillée pour le TC (de 60 à 70 mmHg~\cite{carney2017guidelines}). En confirmation, l'IP augmente de façon plus marquée en dessous  de cette rupture, traduisant une gêne de l'écoulement du sang dans l'arbre vasculaire cérébral. Différents marqueurs convergent également vers une baisse de volume sanguin cérébral : les ratios P2/P1 et F2/F1, causés par l'onde de réflexion de l'arrivée du sang systolique au cerveau, tendent à baisser, bien qu'aucune rupture ne soit observée dans leur relation avec la PPC. La baisse de ces ratios peut traduire une réflexion amortie par des parois artérielles vasodilatées et une diminution du volume sanguin cérébral. Concernant les réponses dans le domaine fréquentiel, l'interprétation classique consiste à considérer un gain élevé comme un signe d'AC dysfonctionnelle, dans la mesure où les variations dans le signal d'entrée ne sont pas amorties sur le signal de sortie. Au contraire, un déphasage élevé est associé à des mécanismes d'AC intacts, cette désynchronisation étant due à un retour rapide du signal de sortie à son état initial. Dans le cas présent, les réponses en gain sont difficilement interprétables du fait des grandes disparités existant dans la réponse des patients (par exemple, l'écart type des effets aléatoires sur la différence de pente du gain PA/PIC est près de trois fois plus important que la différence de pente moyenne, voir tableau~\ref{tab:Optimap-mixed}). En revanche, la réponse au changement de PAM est nettement marquée sur le déphasage instantané, entre la PPC et la Vm comme entre la PA et la PIC. En-deçà de la LLA, une synchronisation s'opère entre le signal de sortie et le signal d'entrée, traduisant un épuisement des mécanismes d'AC.

\subsection{Détermination de la LLA}
La conception des épreuves doit permettre une mesure directe de la LLA en reconstruisant la courbe de Lassen pour un patient donné, contrairement aux mesures rétrospectives classiques s'appuyant sur des variations spontanées de la PPC sur le temps long. Toutefois, les valeurs de LLA obtenues sont grandement influencées par la variable utilisée et par la phase de l'épreuve étudiée (montée, descente, épreuve entière). Concernant ce dernier paramètre, la concordance entre les différentes méthodologies est plus prononcé dans la phase de montée (voir figures~\ref{fig:Optimap-ba_challenges} et \ref{fig:Optimap-lin}) que pendant la descente, ou même en considérant l'épreuve complète. Cette observation peut s'expliquer par une différence mécanique existant entre les deux phases de l'épreuve. Lors de la remontée, les artérioles sont entièrement dilatées et le système reçoit passivement un débit sanguin subitement ré-augmenté. La réponse est donc plus immédiate et synchronisée, là où lors de la descente, la baisse de débit provoque un dé-recrutement progressif de différentes régions de l'arbre vasculaire cérébral. Cette interprétation est corroborée par la différence observée sur les LLAs calculées entre la descente et la montée de PPC (voir tableau~\ref{tab:Optimap-wilcoxon}), où les valeurs obtenues tendent à être plus élevées dans la première phase, en particulier lorsque calculées sur l'IP. Quoiqu'il en soit, les valeurs de LLA obtenues restent assez disparates, d'autant plus qu'aucune des méthodes n'a permis l'identification systématique d'une valeur de LLA (voir tableau~\ref{tab:Optimap-valid}).

\par Concernant la comparaison avec le plateau d'autorégulation déterminé par les méthodes rétrospectives, les valeurs de PPC\textsubscript{opt} obtenues sont cohérentes avec le résultat des épreuves. Ainsi, les valeurs de PPCopt, obtenues avec le Mx comme avec le PRx, sont situées en moyenne autour de 10 mmHg au-dessus de la LLA déterminée par l'épreuve. Toutefois, le seuil de 0.3 utilisé pour déterminer les LLAs peut être sujet à discussion, l'accord entre les deux méthodes pour situer la limite inférieur du plateau d'AC restant limité. En pratique clinique, les méthodes rétrospectives nécessitent une grande durée de monitorage. Dans le cas présent, le monitorage d'une heure peut sembler court en regard du minimum de quatre heures généralement requis pour la construction de la courbe quadratique. Cette durée limitée est toutefois compensée en incluant l'épreuve du protocole, induisant ainsi les variations nécessaires à l'identification d'une PPC\textsubscript{opt} dans un tiers des épreuves.

\par Au vu des résultats, une suggestion pour la pratique clinique serait d'utiliser lun challenge pressionnelle en manipulant les posologies de noradrénaline pour placer rapidement le patient à une valeur de PPC optimale, dont la pertinence peut être ré-évaluée par la suite au moyen d'indices de corrélation comme le Mx et le PRx. Du fait des disparités observées, la détermination de la LLA au moyen de l'épreuve doit être appuyée graphiquement par le portrait de phase de l'épreuve, et de préférence validé par différentes variables. Combiner différents indices doit également permettre d'identifier une LLA dans davantage de situations qu'en ne considérant que la Vm en fonction de la PPC.

\subsection{Limites et perspectives}
La première limite réside dans le nombre d'épreuves à disposition, réduit par le fait que toutes les épreuves ne permettent pas systématiquement d'identifier une LLA. Une possibilité serait de comparer les valeurs calculées avec l'avis d'un expert au lit du malade, permettant d'avoir une vision plus globale de l'état du patient. Cette solution permettrait également de comparer plus précisément les indices basés sur la relation PA-PIC à leurs équivalents basés sur le couple PPC-Vm. Les mesures d'autorégulation basées sur l'évolution du PRx prouvent qu'il est possible sur le temps long d'identifier une LLA de manière fiable sans DTC ; cependant, sur le temps court d'une épreuve, les résultats de l'étude montre une certaine divergence entre la relation PPC-V\textsubscript{m} et la relation PA-PIC.

\par Un autre questionnement réside dans la cinétique des épreuves, de durées assez variables (de quelques minutes à pratiquement une demi-heure), ainsi que dans l'asymétrie de certaines d'entre elles. Cependant, malgré la difficulté de produire une étude standardisée par patient du fait de la réponse variable au débit de NAD, les différences des résultats entre montée et descente de PPC montrent toute l'importance d'étudier la réponse du système dans ces deux configurations. Enfin, le déphasage instantané mesuré entre la PPC et la Vm, comme entre la PA et la PIC, offre des perspectives intéressantes en tant qu'outil de monitorage continu de l'AC. En effet, cet indice réagit de façon interprétable à l'épreuve d'hypotension, tout en présentant l'intérêt de ne nécessiter aucun autre paramètre que la plage de fréquences étudiée, bien identifiée dans la littérature. De plus, celui-ci est soutenu par une littérature abondante sur l'autorégulation cérébrale, tout en contournant les principales limitations de l'analyse de Fourier (linéarité, stationnarité). Une évolution potentielle serait de calculer une phase instantanée par un autre moyen que la transformée de Hilbert, celle-ci pouvant être sujette à certains artefacts numériques, notamment dans le cas de discontinuités du signal~\cite{sharpley2006analysis}.

\section{Conclusion}
La détermination d'une LLA à partir d'un challenge pressionnel est possible, et relativement consistante avec les résultats obtenus sur un temps long de monitorage à partir d'indices de corrélation. Toutefois, la manœuvre reste opérateur-dépendant. La décision doit être prise par le clinicien sur la base du portrait de phase PPC-Vm, confirmée par différentes variables telles que l'IP ou le déphasage instantané entre la PPC et la Vm. Prendre en considération les différences de réponse du patient lors d'une montée ou d'une baisse de PPC  permet également d'affiner la limite du plateau d'autorégulation.