Ce chapitre constitue une ré-analyse de l'étude rétrospective menée par Dias \textit{et al.}~\cite{dias2014post} portant sur l'injection solution saline hypertonique (SSH) pour le traitement de l'hypertension intracrânienne (HTIC) de patients atteints de traumatisme crânien(TC). L'objectif est d'approfondir les recherches effectuées en se concentrant sur les changements dans la morphologie du signal de PIC, et ainsi d'étudier la relation entre injection de SSH et compliance cérébrale.

\section{Introduction}
Les thérapies à base de solutions hyper-osmolaires font partie des solutions cliniques de routine pour le traitement d'hypertension intracrânienne. Les solutions utilisées contiennent généralement du mannitol ou du NaCl en concentration variable, de 1.8\% à 23.4\%~\cite{khasiyev2024safety}. Si ce dernier traitement ne comporte que peu de risques et permet effectivement une baisse passagère de la PIC~\cite{khasiyev2024safety}, aucune association n'a pu être établie avec le devenir neurologique à long terme des patients traités~\cite{bernhardt2024hypertonic}. Les mécanismes d'actions sont pas complètement identifiés, et ne peuvent être résumés au drainage osmotique du liquide interstitiel cérébral dans la circulation sanguine~\cite{park2024should}. L'injection de SSH provoque également une augmentation de volume sanguin induisant un déplacement d'eau de l'intérieur vers l'extérieur de la membrane des globules rouges. Le débit sanguin cérébral est alors augmenté par la conjonction de trois effets : hémodilution, augmentation du diamètre de la lumière endothéliale et diminution du diamètre des globules rouges (). Les mécanismes d'autorégulation cérébrale sont alors mis en jeu et causent une vasoconstriction réflexe, menant finalement à une baisse du volume sanguin cérébral et donc de la PIC (). Ces effets ne sont cependant par immédiats ; il faut compter 20 à 30 minutes après l'injection de SSH avant la formation du gradient osmotique~\cite{park2024should}. Cette modification induite du volume sanguin cérébral constitue donc un contexte utile à l'étude de la compliance cérébrale des patients traités par injection de SSH. L'objectif de la ré-analyse est d'étudier les changements dans la morphologie des pulsations cardiaques sur le signal de PIC lors de l'augmentation des réserves de compliance cérébrale induite par l'injection de SSH.

\section{Matériel et méthodes}

\subsection{Collecte des données}
Comme décrit dans la première publication~\cite{dias2014post}, les patients inclus dans l'étude souffraient d'un traumatisme crânien associé à un \textit{Glasgow Coma Scale} inférieur à 8 à l'admission en unité de neuro-réanimation. Les patients étaient traités avec une élévation de la tête de 30°. Le niveau de PPC visé était dans la mesure du possible défini en cherchant à minimiser le PRx, et maintenu $>$ 60 mmHg sinon. La PIC était monitorée au moyen d'un capteur intraparenchymateux (Codman) à une fréquence d'échantillonnage de 250 Hz. En plus de la PIC elle-même, quatre indicateurs de la forme des pulsations cardiaques sont étudiés ici : l'amplitude des pulsations cardiaques (AMP), le ratio P2/P1, le \textit{pulse shape index} (PSI) et le \textit{time-to-peak} (TTP), correspondant au temps en ms entre le début et le maximum d'une pulsation cardiaque.

\subsection{Modèles statistiques}
La PIC ainsi que les différents descripteurs morphologiques sont moyennées par sections d'une demi-heure et calculées sur une durée de 4h30, de manière à ce que l'injection de SSH soit située au bout d'une heure de suivi. À partir du temps d'injection de SSH, les évolutions de ces quatre indicateurs, ainsi que celle de la PIC, sont modélisées par un modèle mixte quadratique. La colinéarité entre le temps et carré du temps est éliminée par une orthogonalisation de Gram-Schmidt. Les effets aléatoires sont hiérarchisés sur deux niveaux, de façon à considérer l'effet bolus et l'effet patient. La décision de conserver un effet fixe dans le modèle est prise sur la base d'un \textit{t-test} de non-nullité. Les effets aléatoires sont sélectionnés selon la procédure suivante : 
\begin{enumerate}
\item Un premier modèle de référence est entraîné en incluant tous les effets aléatoires possibles.
\item Un second modèle est entraîné en retirant un effet aléatoire. Ses performances sont comparées à celles du premier modèle sur la base d'un test de ratio de vraisemblance (\textit{likelihood ratio test}). Si le second modèle n'est pas significativement (\textit{p-value} $<$ 0.05) moins prédictif que le modèle de référence, celui devient le modèle de référence.
\item L'étape n°2 est répétée jusqu'à ce qu'il ne soit plus possible de retirer d'effet aléatoire sans dégrader les performances du modèle de référence.
\end{enumerate}
Pour les modèles incluant le carré du temps comme variable explicative (en effet fixe ou en effet aléatoire), le coefficient correspondant au temps est systématiquement pris en compte dans dans le modèle, quels que soient les résultats des tests statistiques. En d'autres termes, le carré du temps n'est jamais inclus dans les modèles sélectionnés sans que ceux-ci ne contiennent pas également un coefficient pour le temps lui-même. Cette décision permet de simplifier l'interprétation des modèles choisis.

\section{Résultats}

\subsection{Visualisation des modifications induites par l'injection de HTS}
Un exemple d'injection de HTS est présenté figure~\ref{fig:HTS-exemple}. Les différents descripteurs du signal de PIC tendent vers des valeurs moins pathologiques une fois la mise en place du gradient osmotique effectuée. Les sections rectilignes dans le monitorage du PSI s'expliquent par le fait que cet indice de morphologie est une moyenne de valeurs discrètes attribuées à chaque pulsation individuellement.

\begin{figure}[h!]
    \centering
    \includegraphics[width=1\linewidth]{HTS/exemple.jpg}
    \caption{Exemple d'évolution du signal de PIC après injection de SSH. L'injection est pratiquée à \textit{t} = 0.}
    \label{fig:HTS-exemple}
\end{figure}

\subsection{Modélisation mixte quadratique}
Les coefficients des modèles retenus sont présentés dans le tableau~\ref{hts-tab:coefs}. Concernant les effets fixes, la PIC, l'AMP et le ratio P2/P1 décrivent une trajectoire quadratique. Les coefficients fixes des autres descripteurs de forme (TPP et PSI) ne sont pas significativement non-nuls. Les effets aléatoires au niveau de l'individu ne sont pas conservés pour la PIC et l'AMP. La variance sur la réponse à l'injection, décrite par les effets aléatoires sur le temps et le carré du temps, est principalement captée au niveau "bolus". En revanche, une dichotomie s'observe sur les variations de ligne de base, captées par les écarts types des effets aléatoires sur les intercepts. Ces écarts types sont plus importants au niveau "bolus" pour la PIC et pour l'amplitude, mais plus importants au niveau  "individu" pour les trois indicateurs de morphologie (PSI, TTP, P2/P1).

\begin{table}[h!]
    \centering
    \resizebox{\columnwidth}{!}{%
        \begin{tabular}{|c|ccc|ccc|ccc|}\toprule
 & \multicolumn{3}{|c}{coefficients}& \multicolumn{6}{|c|}{écarts types}\\
        \midrule
         & \multicolumn{3}{|c}{effets fixes} & \multicolumn{3}{|c|}{aléatoire --- individu} & \multicolumn{3}{c|}{aléatoire --- bolus} \\
        \hline
         & intercept & temps & temps² & intercept & temps & temps² & intercept & temps & temps² \\
         \hline
        
         PIC (mmHg) & 18.45 & -48.76 & 73.72 & 2.93 & - & - & 3.34 & 71.16 & 76.31 \\
         Amplitude (mmHg) & 8.07 & -18.12 & 25.42 & 2.21 & - & - & 2.58 & 31.02 & 28.03 \\
         PSI & 2.94 & - & - & 0.80 & 2.26 & 1.34 & 0.38 & 4.32 & 4.22 \\
         time-to-peak (sec) & 0.225 & - & - & 0.072 & 0.71 & 0.35 & 0.051 & 0.50 & 0.61 \\
         P2/P1 & 1.47 & -0.97 & 2.05 & 0.50 & 1.60 & 0.64 & 0.24 & 3.9 & 2.28 \\
        \bottomrule
        \end{tabular}
    }
    \caption{Modèles mixtes quadratiques retenus. Les effets fixes sont décrits par les coefficients correspondants, les effets aléatoires par les écarts types associés.}
    \label{hts-tab:coefs}
\end{table}

\subsection{Réponse à l'injection de HTS selon la PIC et le ratio P2/P1 initiaux}
Les modifications du signal de PIC induites par l'injection de HTS sont mesurées en calculant la différence des indicateurs entre la demi-heure précédant l'injection et le niveau le plus bas observé parmi les sections moyennées d'une demi-heure suivant l'injection. En particulier, la figure~\ref{fig:HTS-baseline} présente les baisses de PIC et de ratio P2/P1 induites en fonction des niveaux de PIC et de ratio P2/P1 observés au moment de l'injection.

\begin{figure}[h!]
    \centering
    \includegraphics[width=1\linewidth]{HTS/full.png}
    \caption{Baisses du niveau de PIC et de ratio P2/P1 observés en fonction du niveau initial de PIC et de ratio P2/P1.}
    \label{fig:HTS-baseline}
\end{figure}

De même que pour la PIC moyenne, le ratio P2/P1 moyen est fortement corrélé à la baisse de ratio P2/P1 observée. Si les PIC initiales élevées tendent à être associés à une plus forte de baisse de ratio P2/P1(r=0.24), la morphologie initiale des pulsations cardiaques n'est pas du tout prédictive de la réponse de la PIC moyenne à l'injection de SSH. La carte des corrélation entre l'ensemble des descripteurs utilisés est présentée figure~\ref{fig:HTS-heatmap}.

\begin{figure}[h!]
    \centering
    \includegraphics[width=1\linewidth]{HTS/heatmap.png}
    \caption{Carte des corrélations entre les différents descripteurs du signal de PIC. PIC --- pression intracrânienne, AMP --- amplitude des pulsations cardiaques, PSI --- \textit{pulse shape index}}
    \label{fig:HTS-heatmap}
\end{figure}

Les descripteurs du signal de PIC se répartissent en deux groupes, avec d'un côté les indices purement morphologiques (ratio P2/P1, PSI, TTP) et de l'autre la PIC moyenne et l'amplitude. Cette séparation est très marquée dans les corrélations deux à deux entre lignes de base, mais moins dans les différences induites par l'injection de SSH. À l'exception du PSI, il existe une bonne corrélation positive entre les niveaux initiaux des indicateurs et leur baisse induite par l'injection de SSH. 

